Symptomen en rode vlaggen

Gehoorverlies (sensorineuraal en conductief) wordt waargenomen bij alle patiënten met alfa-mannosidose: het gehoorverlies is voornamelijk te wijten aan sensorineurale schade. Aangezien het ook veroorzaakt kan worden door vroege oorontstekingen, vertegenwoordigt het een mengeling van conductieve en neurosensorische componenten.¹

Gehoorverlies is een belangrijke en vroege manifestatie van alfa-mannosidose: vooral als het gepaard gaat met leer- of cognitieve stoornissen, met of zonder dysmorfe kenmerken, moet de diagnose van een lysosomale stapelingsziekte, en in het bijzonder alfa-mannosidose, in overweging worden genomen, zoals Lehalle en collega’s in 2019 voorstelden 2019.²

In hun publicatie beschrijven ze 7 patiënten met gehoorverlies en matige cognitieve stoornissen die na genetisch onderzoek gediagnosticeerd werden met alfa-mannosidose.²

Dit onderzoek laat zien dat de klinische diagnose van alfa-mannosidose complex kan zijn en dat het vaak een onderkende zeldzame oorzaak is van gehoorverlies. Exome sequencing kan in sterke mate bijdragen aan de vroege diagnose van deze niet-uitgesproken milde fenotypes, wat voordelen biedt voor het behandelen van deze ziekte.²

Personen met alfa-mannosidose hebben vaak infecties.¹

Naast andere symptomen, worden de eerste tien levensjaren van patiënten met alfa-mannosidose gekenmerkt door frequente infecties, voornamelijk:²

• infecties van de bovenste luchtwegen;
• longontstekingen;
• acute/ernstige infecties van het middenoor.

Het aantal infecties neemt af in de er op volgende decenia af. Ataxie, verminderd evenwicht en loopafstand, grove gelaatskenmerken en spierzwakte worden dan prominenter.²

In een onderzoek bij 111 AM patiënten was de relatieve frequentie van infecties van de bovenste luchtwegen 53,1%.³

Cognitieve stoornissen zijn voorkomende manifestaties van alfa-mannosidose.¹

Zodra de leeftijd van de patiënten het toelaat om het intelligentiequotiënt (IQ) te meten, hebben bijna alle patiënten enige mate van mentale achterstand.² Patiënten met alfa-mannosidose hebben een snelle achteruitgang van de cognitieve functies in de eerste twee decennia van hun leven.³

In een onderzoek naar het klinische verloop van alfa-mannosidose dat werd uitgevoerd bij 8 patiënten (leeftijd bij de aanvang van de symptomen was 6 maanden – 3 jaar), was het eerste symptoom gewoonlijk de vertraagde ontwikkeling van spraak of motorische of mentale vaardigheden, wat vaak gepaard ging met frequente infecties.⁴

Wat betreft spraakstoornissen zijn sommige patiënten doofstom, andere patiënten spreken enkel met één of twee lettergrepen en weer anderen kunnen redelijk spreken, maar niet op het niveau passend bij hun leeftijd.⁵
Een onderzoek uit 2015 toonde aan dat intellectuele achterstand veel voorkomt bij patiënten met alfa-mannosidose, maar met grote variaties tussen patiënten: in een cohort van 35 patiënten van 6-35 jaar varieerde het IQ van 30 tot 81.⁶

Alfa-mannosidose gaat  ook gepaard met een verhoogd risico op psychiatrische symptomen, bij 25% van de patiënten begint dit vaak laat in de puberteit of in de jonge adolescentie.⁵ De episodes hebben vaak een beperkte duur van 3-12 weken en kunnen zich herhaaldelijk voordoen. De symptomen zijn vaak:⁵

• verwarring;
• hallucinaties;
• angst;
• depressie.

Alpha Mannosidosis is characterized by a severe immunodeficiency, the patients being prone to various bacterial, mycobacterial, and viral infections.¹

Alfa-mannosidose wordt gekenmerkt door ernstige immuundeficiëntie, de patiënten zijn gevoelig voor verschillende bacteriële, mycobacteriële en virale infecties.¹
Bij alfa-mannosidose heeft men verhoogde oligosacharidenwaarden in het plasma. Oligomannosiden met vijf en zes mannose-residuen binden zich aan interleukine-2 (IL-2)-receptoren, wat T-, B- en NK-cellen kan activeren, waardoor de IL-2-afhankelijke respons wordt verstoord. Vermoedelijk is de blokkering van deze receptor het mechanisme dat de immuundeficiëntie veroorzaakt die wordt waargenomen bij alfa-mannosidose.²

Afbeelding uit tekst ref. 1.

Botafwijkingen zijn één van de meest voorkomende manifestaties van alfa-mannosidose.^1,2

Bij patiënten met alfa-mannosidose variëren de botziekten van asymptomatische osteopenie tot focale lytische of sclerotische laesies en osteonecrose. Klinisch of radiografisch bewijs van milde tot matige dysostose multiplex komt voor bij 90% van de personen met alfa-mannosidose.³

Op röntgenfoto’s zijn verdikkingen in het schedeldak evenals ovale, platte of hoekvormige vervormingen van de wervellichamen, hypoplasie van de inferieure delen van het ilium en matige expansie van de korte buisvormige beentjes in de handen zichtbaar. X-benen komen vaak voor en dragen bij aan problemen met lopen.³

De meest voorkomende afwijkingen zijn scoliose en vervorming van het borstbeen.⁴ Wanneer patiënten tussen de twintig en dertig jaar oud zijn, kan destructieve polyarthropathie zich ontwikkelen, vooral coxartrose, maar ook gonartrose, die vaak zo ernstig zijn dat orthopedische correcties vereist zijn. Bilaterale dislocatie van de knieschijven en ernstige synoviale hypertrofie werden ook beschreven, evenals Charcot-elleboog en bilaterale avasculaire necrose van de heup en elleboog.⁴

Een multinationaal prospectief onderzoek liet de volgende kenmerkende afwijkingen voor alfa-mannosidose zien in het musculoskeletale gebied: macrocefalie, contracturen, scoliose, genua valga, heupdysplasie en vervorming van de voeten. In de jongere leeftijdscategorie (patiënten van < 18 jaar) werd dit aangetoond bij 62% van de patiënten. Bij oudere patiënten werden de pathologische tekenen en symptomen van het musculoskeletale systeem nog vaker waargenomen dan op jongere leeftijd: in deze populatie had 92% van de patiënten afwijkende bevindingen voor dit lichaamsgebied bij baseline. Na 2jaar, bleek 94% van de volwassen patiënten afwijkende bevindingen te hebben ontwikkeld.²