Mechanisme van de ziekte ^1,2

Deze zeldzame ziekte werd in 1967 voor het eerst beschreven door de Zweedse arts Okerman, en is één van de vele lysosomale stapelingsziektes.¹ Alfa-mannosidose wordt veroorzaakt door mutaties die het lysosomaal enzym alfa-mannosidase aantasten.² Dit enzym is een exoglycosidase dat de α-gebonden mannose-afzettingen splitst van N-gebonden oligosachariden.

Afbeelding 1a. α-mannosidase splitst de alfa-gebonden afzettingen van mannose in N-gebonden oligosachariden.

Afbeelding 1b. In gezonde cellen zorgt alfa-mannosidase in de lysosomen voor de opeenvolgende afbraak van complexe glycoproteïnen. Kleinere afbraakproducten verlaten het lysosoom. Bij alfa-mannosidose leidt de stapeling van N-gebonden oligosachariden rijk aan α-mannosyl tot lysosomale ophoping en verstoring van de normale celfunctie.

Alfa-mannosidose wordt veroorzaakt door erfelijke mutaties in het MAN2B1 (LAMAN)-gen dat lysosomaal α-mannosidase codeert.² Alfa-mannosidose is autosomaal recessief erfelijk. Het MAN2B1-gen bestaat uit 24 exons en codeert 1011 aminozuur-polypeptiden die post-translationeel gemodificeerd zijn in het endoplasmisch reticulum.² Tijdens de rijping en het endosomaal transport van MAN2B1 naar de lysosomen wordt dit proteolytisch opgesplitst in drie grote polypeptiden genaamd “abc”, “d” en “e” die respectievelijk 70, 42 en 15 kDa zijn.² Verdere specifieke verwerking van de sub-eenheden van 70 kDA resulteert in een totaal van vijf verschillende polypeptiden.² De hoeveelheid MAN2B1-expressie is het hoogst in de leukocyten van de longen, nieren, pancreas en het perifeer bloed.¹ In het centrale zenuwstelsel vindt het hoogste niveau van expressie plaatst in het corpus callosum en de ruggengraat. Aanzienlijk lagere niveaus worden waargenomen in grotere structuren zoals het cerebellum, de hersenschors en de frontale en temporale kwabben. Het belang (als dat er al is) van dergelijke variaties is op dit moment echter niet duidelijk.¹

Mutaties van MAN2B1 leiden tot een verlies van activiteit van lysosomaal alfa-mannosidase.²  Afhankelijk van de MAN2B1-mutatie, werden gemuteerde MAN2B1-eiwitten waargenomen in subcellulaire compartimenten zoals het endoplasmisch reticulum en de lysosomen.² Bijvoorbeeld, het eiwit wordt niet goed gevouwen en wordt tegengehouden in het endoplasmisch reticulum, of het kan correct gevouwen worden en in een inactieve vorm naar de lysosomen worden getransporteerd.² Op dit moment zijn 155 varianten geïdentificeerd bij 191 patiënten, die deels op biochemisch niveau zijn gekarakteriseerd.³

Als het enzym alfa-mannosidase aangetast is, vermindert de afbraak van de glycoproteïnen en vindt er in alle weefsels een progressieve stapeling plaats van oligosachariden rijk aan mannose. Dit leidt tot verstoorde celfunctie en apoptose.²

Alfa-mannosidose is autosomaal recessief erfelijk en wordt veroorzaakt door mutaties in het gen MAN2B1 op chromosoom 19.¹ De variabiliteit van de fenotypes is groot, zelfs tussen broers/zussen met identieke genotypes.¹ Bovenop genetische factoren kunnen ook omgevingsfactoren van invloed zijn op de ziekte. Bijvoorbeeld, blootstelling aan pathogenen kan herhaaldelijke infecties veroorzaken en verergering van ziektesymptomen.¹