Klinische kenmerken van alfa-mannosidose

Bij alfa-mannosidose worden de eerste tien levensjaren gekenmerkt door frequente en herhaaldelijke infecties:²

• infecties van de bovenste luchtwegen;
• longontstekingen;
• acute/ernstige infecties van het middenoor.

In een kwantitatieve analyse bij 111 patiënten met alfa-mannosidose bleek dat bij 53,1% van de totale onderzoekspopulatie frequente infecties van de bovenste luchtwegen optraden.³
Het aantal infecties neemt af in de tienerjaren en bij twintigers. Ataxie, een verminderd evenwicht en loopafstand, grove gelaatskenmerken en spierzwakte worden op die leeftijd prominenter.²

Verschillende gelaatstrekken zijn kenmerkend voor alfa-mannosidose. Gelaatstrekken kunnen subtiel zijn, in die mate dat ze door de onervaren observeerder over het hoofd gezien kunnen worden.⁴ Maar onafhankelijk van etniciteit  en genetische achtergrond, hebben alle patiënten een bepaalde mate van grove Hurler-achtige trekken. Gewoonlijk is het hoofd vergroot met een prominent voorhoofd, afgeronde wenkbrauwen, platte neusbrug, macroglossie, tanden die wijd uit elkaar staan en prognathie. De nek van patiënten is gewoonlijk kort.⁵ Afhankelijk van de ernst van de ziekte kunnen sommige patiënten in hun eerste levensjaar een waterhoofd ontwikkelen.⁵

Afwijkingen van het skelet is een van de belangrijkste kenmerken van patiënten met alfa-mannosidose.¹ Botziekten variëren van asymptomatische osteopenie tot focale lytische of sclerotische leasies en osteonecrose.⁴ Klinische of radiografische tekenen van milde tot matige dysostose multiplex zijn aanwezig bij 90% van de patiënten. Op röntgenfoto’s kunnen verdikking van het schedeldak; ovale, platte of hoekvormige vervormingen van wervellichamen; hypoplasie van de inferieure porties van de ilia en milde expansie van de korte buisvormige botten in de handen zichtbaar worden.⁴ De meest voorkomende afwijkingen zijn scoliose en vervorming van het borstbeen, die al bij de geboorte aanwezig zijn.⁵ Genua valga (X-benen) komt ook vaak voor en draagt bij aan de verstoorde manier van lopen. Net als bij de ziekte van Gaucher, kan genua valga op jonge leeftijd behandeld worden, nog vóór de groeischijven van de knie volgroeid zijn.^{4, 5}

In de loop der tijd kunnen patiënten vanaf hun tienerleeftijd destructieve polyarthropathie ontwikkelen, in het bijzonder coxartrose en gonartrose. Veel afwijkingen van het skelet zijn zo ernstig dat orthopedische correcties vereist zijn.⁵

In een longitudinaal onderzoek naar het natuurlijke verloop had 62% van de patiënten van < 18 jaar en 92% van de patiënten van ≥ 18 jaar afwijkingen van het skelet, zoals gewrichtscontracturen, scoliose, genua valga en heupdysplasie.¹

De meeste mensen hebben niet-progressief gehoorverlies vanaf de vroege kindertijd.⁴ Matig of ernstig sensorineuraal gehoorverlies lijkt zelfs onvermijdelijk.⁵ Bij veel, of zelfs de meeste personen is het gehoorverlies deels conductief en deels sensorineuraal.⁴ Gehoorverlies verslechtert veelal door oorontsteking of vochtophoping in het middenoor, waardoor er ook een mechanisch component is aan het gehoorverlies.⁵ Als het in de vroege kindertijd onbehandeld blijft, draagt het gehoorverlies bij aan zowel spraakstoornissen als stoornissen van de mentale functies.⁴

In een onderzoek naar het natuurlijke verloop bij 43 patiënten met alfa-mannosidose, had 100% van de patiënten ouder dan 3 jaar significant gehoorverlies en maakten zij gebruik van hoorhulpmiddelen.¹

Hyperopie, myopie of mild strabisme komen vaak voor. Lenticulaire veranderingen, oppervlakkige corneale vertroebeling en wazige schijven zijn zeldzaam, maar worden wel gemeld.⁵

Patiënten met alfa-mannosidose vertonen op een jonge leeftijd al een vertraagde cognitieve ontwikkeling.⁶ De vroege psychomotorische ontwikkeling kan normaal lijken, maar alle patiënten zullen een verstandelijke beperking ontwikkelen. Personen bij wie de ziekte in de volwassene leeftijd begint, hebben meestal een milde of matige verstandelijke beperking met een IQ van 60-80.⁴ Bij veel patiënten is het eerste symptoom vaak een vertraagde ontwikkeling van de spraak of van motorische of mentale functies, die vaak verslechtert in latere decennia.⁵ Het meten van het mentaal functioneren is complex,  Patiënten zouden vaak beter scoren op niet-verbale onderzoeken en beginnen pas laat te spreken (soms pas in hun tienerjaren).⁵ Hun woordenschat is beperkt en hun uitspraak is moeilijk te begrijpen, wat een gevolg kan zijn van aangeboren en/of later ontstaan gehoorverlies.⁴

Een onderzoek bij 35 patiënten met alfa-mannosidose (6-35 jaar) naar hun cognitieve functies en dagelijkse activiteiten uit 2015 toont aan dat er consistent sprake is van een verstandelijke beperking bij patiënten met alfa-mannosidose, maar dat dit erg varieert: ondanks hun verstandelijke beperking, is een continue cognitieve ontwikkeling, vooral in de kindertijd en vroege tienerjaren, mogelijk.⁶

Psychiatrische symptomen, los van een verstandelijke beperking, kunnen bij 25% of meer van de patiënten met alfa-mannosidose aanwezig zijn.⁴ De symptomen beginnen veelal in de late puberteit en vroege adolescentie.⁴ Bij patiënten met mentale beperkingen zijn psychiatrische symptomen deel van een meer diffuus klinisch beeld met systemische, cognitieve of motorische neurologische tekenen.⁵ Dit kan zich uiten in acute en herhaaldelijke aanvallen van verwarring, soms met angst, depressie of hallucinaties.⁵ Periodes van psychose duren gewoonlijk 3 tot 12 weken en worden gevolgd door een lange periode van hypersomnie en kunnen gepaard gaan met verlies van functies, zoals moeilijkheden met de spraak of niet kunnen lezen.⁵ In een onderzoek bij 9 patienten met alfa-mannosidose en psychiatrische symptomen, bleek dat er bij 4 geen onderliggende organische oorzaak te vinden was.⁴

Ataxie is de meest kenmerkende en specifieke stoornis van de motorische vaardigheden.⁴ De ontwikkeling van motorische vaardigheden van de patiënten verloopt meestal traag en kinderen kunnen onhandig lijken.⁵ Dit wordt veroorzaakt door een combinatie van factoren, zoals spierzwakte, afwijkingen aan de gewrichten en ataxie vanwege cerebrale atrofie en cerebrale demyelinisering.⁵ Kinderen met de ziekte leren wat later lopen dan normaal.⁴

Bovenop de afwijkingen aan de gewrichten en metabole myopathie, kan de ziekte gebieden in de hersenen aantasten die verantwoordelijk zijn voor de fijne motorische vaardigheden en spiercoördinatie. Musculaire hypotonie komt vaak voor. Spastische paraplegie werd ook beschreven, maar over het algemeen komen spasticiteit, stijfheid en dyskinesie niet voor.⁴ Stoornissen van de motorische vaardigheden zijn progressief van aard, met geleidelijke verslechtering in de tienerjaren en als twintigers. De klinische progressie kan echter in grote mate verschillen.⁵

Immuundeficiëntie is ook één van de belangrijkste kenmerken van de ziekte: patiënten met alfa-mannosidose lijden aan terugkerende infecties, vooral in hun eerste tien levensjaren.⁵ Analyse van de humorale en cellulaire immunologische functie heeft aangetoond dat post-immuniseringswaarden van antilichamen lager zijn bij patiënten met alfa-mannosidose. Hierdoorhebben ze een verminderd vermogen om specifieke antilichamen te produceren na blootstelling aan antigenen.⁵ Hoewel infecties compenserende mechanismen genereren in de leukocyten ter verbetering van de fagocytose, volstaan deze mechanismen niet als gevolg van door ziekte-geinduceerde fagocyt blokkerende stoffen, of een tekort aan specifieke antilichamen.⁴ Daarbovenop hebben leukocyten een verminderd vermogen tot intracellulaire fagocytose, wat kan bijdragen aan de vaak ernstige uitkomst van bacteriële infecties.⁴

Bij alfa-mannosidose ziet men verhoogde oligosacharidenwaarden in het plasma. Oligomannosiden met vijf en zes afzettingen van mannose binden zich aan interleukine-2 (IL-2)-receptoren en wijzigen de IL-2-afhankelijke respons. Aangezien IL-2 T-, B- en NK-cellen activeert, is de hypothese dat het blokkeren van deze receptor verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de immuundeficiëntie bij alfa-mannosidose.⁵

Complicaties van het hart en de nieren komen zelden voor.⁴ Nierfalen in het laatste stadium werd slechts in één geval gemeld en dit werd behandeld met een niertransplantatie.⁵ In sommige beschreven gevallen werd hartruis gemeld, maar duidelijke hartziekte werd niet gedocumenteerd.⁵